Özet:
EGFR proteini epitelyal hücrelerin yüzeyinde eksprese edilen bir protein olup pek çok solid tümörde aşırı ekspresyonu gözlenmektedir. EGFR sinyal iletim yolağı, akciğer kanserlerinin gelişiminde işe karışan hücresel yolakların en önemlilerinden biridir. EGFR'ın aktive olması sonucunda hücre proliferasyonu, tümör invazyonu, metastaz, antiapoptotik sinyal iletimi, kemoterapiye direnç, ve tümör damarlanması ile ilişkili sinyal yolakları aktive olmaktadır. Yapılan çalışmalar normal mukozadan epitelyal hiperplazi ve kansere geçişde EGFR ekspresyonunun kademeli olarak arttığını göstermiştir. NSCLC tedavisinde en yaygın olarak incelenmiş olan hedeflenmiş terapiler EGFR proteininin ekstraselüler bölgesine bağlanan antikorlar ve tirozin kinaz fonksiyonunu baskılayan küçük moleküllerdir. Yapılan çalışmalar, EGFR geni mutasyonlarının ve EGFR proteini ekspresyon artışının EGFR tirozin kinaz inhibitörlerine cevaplılığı öngören markırlar olabileceğini göstermiştir. Hücre hatları ile yapılan çalışmalar PTEN'in yer aldığı PI3K yolağının inhibisyonunun ve Mcl-1 ekspresyonunun baskılanmasının EGFR tirozin kinaz inhibitörlerinin etkinliğini arttırdığını göstermektedir. Ancak bu proteinlerin NSCLC'li olguların tümör dokularındaki ekspresyonları arasındaki ilişki tam olarak aydınlatılabilmiş değildir. Bu çalışmada, NSCLC tanılı 50 olgunun tümör dokularında dizi analizi yöntemiyle EGFR geninde mutasyon taraması yapılmıştır. Ayrıca Western-blot yöntemi ile EGFR, PTEN ve Mcl-1 proteinlerinin ekspresyon seviyeleri incelenmiştir. Olguların tümör dokularının patolojik olarak değerlendirilmesi sonucunda, 9 tanesi adenokarsinom, 30 tanesi yassı epitel hücreli karsinom, 9 tanesi adenosquamöz karsinom, 2 tanesi ise büyük hücreli karsinom olarak belirlenmiştir. Değerlendirilen 50 olgunun ikisinde EGFR geninin 19. ekzonunda heterozigot durumda, c.2235_2249 (p.Glu746_Ala750del) mutasyonu belirlenmiştir. Ayrıca, 5 olguda (% 10) heterozigot durumda 18. intronda daha önce literatürde bildirilmiş olan 2184+19 G/A polimorfizmi, 8 olguda (% 16) heterozigot durumda 18. intronda daha önce tanımlanmamış olan 2184+100 C/T polimorfizmi belirlenmiştir. 6 olguda (%12) yine heterozigot durumda 19. intronda daha önce tanımlanmış olan 2283+69 G/A polimorfizmi belirlenirken, 19. intronda daha önceden tanımlanmış 2283+96 A/G polimorfizmi de saptanmıştır. Bu polimorfizme ait allellerin dağılımı ise şu şekildedir; AA; 22/50 (% 44), AG; 17/50 (% 34), GG; 11/50 (% 22). İncelenmiş olan olgunun 23`ünde (% 46) EGFR proteini ekspresyonunda artış, 17`sinde (% 34) PTEN protein ekspresyonunda azalma, 15'inde (% 30) Mcl-1 ekspresyonunda artış belirlenmiştir. Ayrıca, EGFR proteini ekspresyonu artışı ya da EGFR geni mutasyonuna sahip dokular aynı zamanda PTEN ekspresyonu kaybı ya da Mcl-1 proteini ekspresyonu artışına da sahip olabildiği gösterilmiştir. Bu nedenle EGFR proteinini hedefleyen ilaçlarla birlikte, PI3K/Akt yolağı inhibisyonunu ve ya Mcl-1 ekspresyonunun baskılanmasını sağlayacak yeni biyolojik ajanların kullanılmasının EGFR tirozin kinaz inhibitörlerinin etkinliğini arttırabileceğini düşünmekteyiz.