Malign epitelyal over tümörlerinde metastaz süpresör genlerin ekspresyon düzeylerinin belirlenmesi ve MDR1 geninin ilaç dirençliliği üzerine etkisinin araştırılması

Abstract

Epitelyal yumurtalık kanserleri jinekolojik kanserler içinde ölüm oranı en yüksek olanıdır. Hastalık erken evrede belirti vermez ve hastaların en az 2/3' si tümörün karın bölgesine metastaz yaptığı ve 5 yıllık sağ kalım oranlarının % 20' den daha az olduğu evre III ve IV gibi ileri evrelerinde tanı alır. Hastalığın yüksek ölüm oranına sahip olmasında başlıca; hastalığın ileri evrelerde belirlenmesi, tanı sırasında metastazın gerçekleşmiş olması ve ilaç dirençliliği gibi mekanizmalar rol oynamaktadır. Bu çalışmada; metastaz baskılayıcı genler olarak bilinen NM23-H1, KAI1 ve MAP2K4 genlerinin malign epitelyal yumurtalık tümörünün karın bölgesine metastazındaki rollerinin ve çoklu ilaç dirençliliğinden sorumlu olduğu bilinen ABCB1 genindeki g.3435C>T polimorfizminin epitelyal yumurtalık kanserlerinde ilaç dirençliliğindeki rolünün belirlenmesi amaçlanmıştır. Malign epitelyal yumurtalık tümörlü 50 olguda cerrahi işlem ile elde edilen normal, primer tümör ve metastatik tümör dokularında Q-RT-PCR tekniği ile NM23-H1, KAI1 ve MAP2K4 genlerinin mRNA düzeyleri belirlenerek gen ifadesindeki değişimler belirlendi. ABCB1 geni g.3435C>T polimorfizminin varlığı PCR-REA yöntemi ile belirlendi ve hastalıksız yaşam süresi ve yan etkiler gibi klinik parametrelerle birlikte değerlendirildi. Genel olarak NM23-H1 ve KAI1 genlerinin ifadelerinin normal dokuya kıyasla primer tümör ve metastatik tümör dokularında arttığı, MAP2K4 geninin ifadesinin ise azaldığı belirlenmiştir. Ancak sadece MAP2K4 geninin hem karın bölge metastazı olan hem de lenf düğümü metastazı olan olgularda sadece karın bölge metastazı olan olgulara göre analizi istatistiksel açıdan anlamlı bulunmuştur. NM23-H1 ve KAI1 genlerinin metastaz baskılayıcı rolleri diğer birçok kanser tipinde gösterilmiştir ancak yumurtalık kanserindeki rolü belirsizdir. NM23-H1 ve KAI1 gen ifadelerinin daha önce de bildirildiği gibi hastaların bir kısmında arttığı, geri kalanlarda ise azaldığı ya da değişmediği belirlenmiştir. Bu genlerin ifadesinin yumurtalık kanseri metastazında diğer kanser tiplerine zıt olarak artması, bu genlerin farklı dokularda farklı şekillerde metastaz baskılayıcı mekanizmalarda rol alabileceklerini gösterebilir. Hem primer tümör hem de metastatik tümör dokularında MAP2K4 geninin ifadesindeki azalma, MAP2K4 geninin yumurtalık kanserinin oluşumunda ve metastazında baskılayıcı rolünü göstermektedir. Yumurtalık kanseri metastazını baskılamak ve hastalığın tekrarlama riskini azaltabilmek için MAP2K4 fonksiyonunun yerine konmasını hedefleyen tedavi yaklaşımları yumurtalık kanserinde ölüm oranlarının azaltılmasında önemli olabilir. Çalışmamızda ayrıca; ABCB1 geni g.3435 T/T genotipi ile hastalıksız yaşam süresinin kısalması arasında bir ilişki belirlendi. Bu bulgu; değerlendirilen hasta sayısı az olmakla birlikte TT genotipinin kötü prognoz ile ilişkili bir belirteç olarak tanımlanmasını sağlamaktadır. ABCB1 geninin 3435. pozisyondaki T varyantının hangi mekanizma ile hastalıksız yaşam süresinin kısalmasına neden olduğunun belirlenmesi aynı zamanda bu bulgunun kullanışlılığını desteklemek açısından aydınlatılması gereken bir konu olarak kalmaktadır.