Abstract:
Kanser her yıl artan vakalarla oldukça yaygın bir hastalıktır. Mevcut kemoterapi tedavisinde artan başarı oranıyla çok sayıda kanser tedavisinde ilerleme kaydedilmesine rağmen kemoterapi ile ilişkili yan etkiler ve kemoterapötik ilaca karşı oluşan direnç kemoterapiye alternatif yeni tedavilerin araştırılması için yenilik ihtiyacını ortaya koymuştur. Bu nedenle, kemoterapi farklı kanser tedavileri ile kombine edilmektedir. Ayrıca, kişiye ve tümöre özel ilaç hedefleme terapileri, apoptozis yolağını hedeflemesi nedeniyle birçok potansiyel alternatif tedaviler arasından tercih edilmektedir. Tümör baskılayıcı protein, p53, hücre döngüsünün ve apoptozun kontrolüne ve hücre genomik bütünlüğünün düzenlenmesine katılan bir transkripsiyon faktörüdür. P53 proteini, mutasyona uğramış ya da hasar gören DNA'ların bölünmesini engelleyerek tümörlerin gelişimini önlemeye yardımcı olur. P53, hücre bölünmesini düzenleme ve tümör oluşumunu önleme açısından çok önemli olduğu için genomun gardiyanı olarak adlandırılır ve solid tümörlerde en sık mutasyona uğrayan tümör baskılayıcı proteindir. Mutant-p53 geç dönem malignite ve ilaç direnci ile yüksek derecede ilişkili olduğundan yeni kanser tedavilerinin geliştirilmesinde potansiyel bir hedef olarak görülmüştür. Bu sebeple mutant-p53'ün farmakolojik olarak reaktivasyonu, gelişen kanser tedavileri için umut verici bir strateji olarak ortaya çıkmıştır. PRİMA-1met'in, vahşi tip (wild type) fonksiyonların mutant p53'e geri kazandırılmasında klinik kullanım için en umut verici ilaçlardan biri olarak tanımlanmıştır. Bugüne kadar yapılan kombinasyon terapisi çalışmalarında, kemoterapötik ilaçlarla mutant-p53 seviyelerinin indüksiyonunun, tümör hücrelerinin PRİMA-1met'e duyarlılığını artırması olasılığını göstermiştir. Dolayısıyla, PRİMA-1met'in hali hazırda kullanılan kemoterapötik ilaçlarla kombinasyonu, mutant p53 taşıyan tümörlerin tedavisi için yeni ve daha etkili bir terapötik stratejiyi temsil edebilir. Literatürden elde edilen tüm bu bilgilere dayanarak, bu tez çalışmasında, TP53 mutasyonları taşıyan NCI-H1975 (p53-mutant) ve TP53 mutasyonu taşımayan A549 (p53-vahşi tip) insan NSCLC (Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri) hücre hatlarında, antineoplastik bir ilaç olan Etoposide ile birlikte, NSCLC'de henüz klinik çalışmaları bulunmayan PRİMA-1met'in antikanser etkisinin in-vitro olarak araştırılması hedeflenmiştir. Bunun için öncelikle PRİMA-1met ve Etoposide'nin tek başlarına sitotoksik etkisi değerlendirildi. Ardından, Etoposide'nin 24. saatte etkin olan dozlarından 20 ve 40 µM'lık dozları seçilerek PRİMA-1met dozları ile kombinasyonun sitotoksik etkileri değerlendirildi. A549 ve NCI-H1975 hücrelerinde Etoposide uygulamasının PRİMA-1met etkinliğini artırdığı gözlenmiştir. Bu bağlamda bu tez çalışması, PRİMA-1met'in diğer kanser türlerinde antineoplastik ajanlarla yapılan kombine çalışmalarını desteklemiş ve NSCLC'de Etoposide ile kombine tedavinin alterantif bir tedavi seçeneği olabileceğini göstermiştir.
