Endostatin, Vinorelbin ve kombinasyonlarının insan endotel, böbrek epitel ve meme kanser hücreleri üzerine olan sitotoksik etkilerinin araştırılması

Abstract

Klasik kanser tedavileri olarak bilinen cerrahi müdahale, kemoterapi ve radyoterapi 40 yılı aşkın süredir uygulanmaktadır. Kemoterapi, sitotoksik ya da sitostatik etkili bazı kimyasallar kullanılarak doğrudan tümör hücrelerini yok etmeyi hedef alan klasik bir kanser tedavisidir.Kemoterapide hedef tümör hücresi olduğu için uygulama sırasında söz konusu ajan yüksek dozlarda kullanılmakta ve normal hücreler üzerinde yan etkilere neden olan toksik yanıtlar oluşturmaktadır. Bunun yanında yüksek doz kullanımına bağlı olarak kanser hücrelerinde kullanılan ajana karşı direnç gelişmekte ve bu nedenle de tedavi başarısı giderek azalmaktadır. Söz konusu yan etkilerin azaltılarak tedavi etkinliğinin artırılması için; kemoterapi, farklı kanser tedavileri ile kombine edilmektedir.Endostatin, kollajen XVIII' in C-terminal ucundan elde edilen 20 kDa moleküler ağırlığa sahip endojen bir anti-anjiogenik faktördür. Endostatin, endotel hücre göçünü inhibe eder, apoptozu indükler ve bu sayede tümörün yeni damar oluşturmasını engeller. Jing ve arkadaşları, endostatinin ticari formda satılan ve klinik uygulamalarda kullanılan formu olan endostarı, cisplatin, vinorelbin ve paklitaksel ile kombine etmişler ve sonucunda küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hücrelerinin oluşturduğu tümörün büyüklüğünde önemli bir inhibisyon olduğunu göstermişlerdir.Vinorelbin, Catharanthus roseus (pervane çiçeği) ekstraktının alkoloidlerinden elde edilen yarısentetik bir maddedir. 1994 yılında FDA (Federal Drug Administration); vinorelbini küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin tedavisinde kullanılması için onaylamıştır. O tarihten bu yana vinorelbin; küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, meme kanseri ve prostat kanserinin tedavisinde kullanılmaktadır. Vinorelbin normal hücrelerde de diğer kemoterapötik ajanlara oranla daha az yan etkiler oluşturduğu için tek başına ya da kombine halde bir çok farklı çalışmada kullanılmaktadır. Vinorelbini, antianjiogenik bir ajan ile kombine ederek kullanmanın etkin dozun azaltılması açısından yararlı olabileceğini düşünmekteyiz. Bu nedenle çalışmamızda; endostatin ve vinorelbin kombinasyonunun meme kanser hücreleri üzerindeki sitotoksik etkisi araştırılmıştır. Ayrıca endostatin ve vinorelbinden oluşan kombine tedavinin, apoptoz mekanizmasında anahtar roller üstlenen TNF-? ve Kaspaz-2,3,6,8 ve 9 proteinleri üzerine sergilediği etkiler ortaya konmuştur. Bunun yanısıra, her iki ajan ve kombinasyonlarının normal epitel hücreler üzerindeki sitotoksik etkileri de araştırılmıştır.Bu çalışma ile endostatin ilk kez vinorelbin ile kombine edilmiş ve elde edilen sonuçlarda endostatinin ilk kez TNF-? ve kaspaz-8 üzerinden kanser hücrelerinde sitotoksik etki yarattığı ortaya çıkarılmıştır. Endostatin ve vinorelbinin sadece belirli dozlarda birbiri üzerine sinerjistik etki gösterebildiği görülmüştür.