Lösemilerde tedavi öncesi ve relaps dönemlerinin kemoterapik duyarlılığı MDR-1 (P-Glikoprotein) ve MRP-1 (Multidrug Resistance Associated Protein) düzeyleri

Abstract

Çoğul ilaç direnci birbirinden etki mekanizması ve yapısal olarak farklılık gösteren bir çok bileşiğe karşı cevapsızlığı tanımlayan fenomendir. Akut lösemilerde ilaçlara direnç tedavideki başarıyı sınırlayan önemli bir faktördür. Lösemilerde çeşitli ilaç direnci mekanizmalarını araştıran çalışmaların yanında hücreleri in vitro ilaçlarla karşılaştırıp hassasiyetlerini değerlendiren çalışmalar da yapılmaktadır. Çalışmamızda MTT metodunu standardize etmek için önce daunorubicin, idarubicin, doxorubicin, prednisolon, vincristine, etoposide, L-asparaginase, mitoksantrone, cytosine arabinoside ve methotrexate ilaçları ile P-gp(-) kemosensitif standart kontrol hücre dizisi K562 ve P-gp (+) çoğul ilaç dirençli standart hücre dizisi K562/DOX kullanıldı. Metodun ilaç hassasiyetini ölçmekteki geçerliliği bu hücre dizilerinde gösterildikten sonra aynı metod 10 çocuk, 13 yetişkin toplam 23 hastada uygulandı. Sonuçlara göre çizilen grafiklerden LD30, LD50, LDao değerleri hesaplandı. Hastaların in vivo remisyona girmeleri plazmada bulunan maksimum ilaç konsantrasyonlarına göre in vitro değerleri ile korele edildi. İn vivo-in vitro sonuçları uyumlu bulunan hastaların yanında in vivo olarak tedaviye cevap vermiş fakat in vitro çalışmada dirençli bulunan hasta sonuçları da mevcuttu. Bunun nedeni olarak hastalarda kullanılan ilaçların arasında sinerji olması ve bu sinerjinin in vitro olarak test edilmemesi, cryopreservation'un neden olabileceği uyumsuzluk ve doğrudan sitotoksisite dışında immünmodülatör olarak da sitotoksisite olabileceği düşünülmektedir. Çatışmamızda incelenen hastalarda in vitro ekstraselüler sıvı öldürücülüğü %67 ve üzeri olan ajanlar verilmiş olan hastaların yaşam beklentisinin 9 kat daha fazla olduğu bulundu. Bu sonucun tedavi yanıtının yüksekliğinden değil, relaps oranının düşmesinden olabileceği düşünüldü. Buradan yola çıkarak bir hastaya verilecek ilaçlarda hedeflenen dozun yüksek ekstraselüler sıvı öldürücülüğüne sahip olması önerildi. Bu, literatürdeki bugüne kadar bu konuda yapılan çalışmalarda bulunan en anlamlı sonuçtur. Bu metodoloji rutine girebildiğinde daha az toksik ve daha etkili kişisel tedavi stratejilerinin geliştirilmesinde in vitro hücre kültürü kullanılabilecektir. Ayrıca in vivo olarak ilaçlar arasındaki sinerjinin in vitro olarak kombine edilen ilaçlarla çalışılarak tespit edilebilmesi bu yöntemin etkinliğini artırabilecektir. Bu nedenle hücre kültürü kullanılarak kemoterapi protokollerinin daha etkin ve başarılı olarak kullanılmasına katkıda bulunulacaktır.