PAR1 antagonisti vorapaksar ve parmodulin-2'nin insan sol internal mammarian arter üzerindeki fizyolojik etkilerinin in vitro karşılaştırılması

Abstract

Amaç: Antiplatelet ilaç olarak hedeflenen proteazla aktive olan reseptör 1 plateletlerin yanında damar endotel ve düz kas hücrelerinde de eksprese edilmektedir. Daha önce proteazla aktive olan reseptör 1'in ortosterik antagonisti olan vorapaksar ve bias agonisti olan parmodulin-2'nin endotel tabakası üzerindeki etkileri hücre kültüründe değerlendirilmiş ve vorapaksarın endotel hasarına yol açtığı ileri sürülmüştür. Bu tez çalışmasının amacı ise vorapaksar ve parmodulin-2'nin insan sol internal mammarian arter yanıtları üzerindeki etkilerinin in vitro olarak karşılaştırılmasıdır. Yöntem: Endoteli sağlam dokular vorapaksar/parmodulin-2 ile inkübe edilerek endotel bağımlı gevşeme yanıtına bakılmıştır. Ardından vorapaksar/parmodulin-2 inkübasyonuna ek olarak sırasıyla L-NAME, L-arginin, indometazin, karibdotoksin-apamin ve protein C aktivatörü varlığında endotel bağımlı gevşeme yanıtı araştırılmıştır. Vorapaksar/ parmodulin-2'nin endotel bağımsız gevşeme yanıtı üzerindeki etkisi sodyum nitruoprussit ile değerlendirilmiştir. Vorapaksar ve parmodulin-2'nin endotel tabakası üzerindeki etkisi transmisyon elektron mikrokobu kullanılarak görüntülenmiştir. Bulgular: Vorapaksarın istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde endotel fonksiyonunda bozulmaya yol açtığı ve bu bozulmayı büyük oranda nitrik oksit ve endotel türevi hiperpolarizan faktör bağımlı gevşeme mekanizmaları üzerinden oluşturduğu bulunmuştur. Protein C aktivatörü varlığında vorapaksarın endotel fonksiyonu üzerindeki etkisi önlenmiştir. Her iki molekül de endotel bağımsız gevşeme yanıtlarını bozmamıştır. Vorapaksarın endotel tabakası üzerindeki etkisi transmisyon elektron mikrokobu ile elde edilen görüntüler ile desteklenmiştir. Sonuç: Sonuç olarak parmodulin-2 proteazla aktive olan reseptör 1'in koruyucu yolaklarını bozmadan bu reseptörü inhibe ettiği için kardiyovasküler hastalıklarda vorapaksara göre daha iyi bir seçenek olabilir.