Darbepoetin tedavisinin apoliproprotein E yetmezlikli (APOE KNOCK-OUT) farelerde ateroskleroz gelişimindeki rolü ve atersklerozda protein değişikliklerinin incelenmesi

Abstract

Ateroskleroz ve aterosklerozla ilişkili komplikasyonlar tüm dünyada ölümlerin en önemli sebebi olarak bilinmektedir. İnflamasyon, artmış oksidatif stres ile ilişkili vasküler hasar, endoteliyal disfonksiyonu ilerletirken aterosklerotik lezyonlara neden olur. Uzun etkili bir eritropoietin türevi olan darbepoetin, endoteliyal hasar ve ateroskleroz için potansiyel terepatik bir ajan olabilir.Bu çalışmada genetik olarak manuple edilmiş ApoE-/- fareler ateroskleroz modeli olarak kullanıldı. ApoE-/- farelerde ateroskleroz ve plak oluşumu histolojik olarak görüntülendi. Aterosklerozun erken ve ilerlemiş döneminde düşük doz darbepoetin tedavisi (0.1 mikrogram/kg) intraperitonal olarak uygulandı. Darbepoetin tedavisi alan gruplardan elde edilen sonuçlar salin uygulanan grupların sonuçları ile karşılaştırıldı.Lipid profili (kolesterol, trigliserid), inflamasyon (CRP, IL-6 ve histamin), endotelyal hasar (ICAM-1 ve selektin) ve oksidatif stres belirteçleri aterosklerotik grupta kontrol grubuna kıyasla anlamlı olarak yüksek bulundu. Darbepoetin tedavisinin hem erken hem de ileri aterosklerozda lipid profili, inflamasyon, endotelyal hasar belirteçleri üzerine anlamlı etkisi olmadığı gösterildi. Bunun yanında, darbepoetin-a tedavisi 8-isoprostan ve protein karbonil gruplarının serum düzeylerinde anlamlı artışa yol açtı.C57BL/6 ve ApoE-/- farelerin serum örneklerinin proteomik analizi yüzeyi genişletilmiş lazer desorpsiyon iyonizasyon uçuş zamanlı kütle spektrometresi (SELDI-TOF- MS) ile yapıldı. Proteomik sonuçlara göre, C57BL/6 ve ApoE-/- farelerin serum örneklerinde 107 peptid/protein kümesinin istatistiksel olarak farklı olduğu tespit edildi. Serum proteomik analizler ayrıca darbepoetin-a ile tedavi edilen ve edilmeyen ApoE-/- fare gruplarında yapıldı. 145 peptid/protein kümesinin darbepoetin-a tedavisi alan ve almayan aterosklerotik gruplar arasında istatistiksel olarak farklı ekspresyon gösterdiği bulundu.ApoE-/- farelerde, uzun dönem darbepoetin-a tedavisinin, lipid profili, inflamasyon ve endotelyal hasara etki etmezken, oksidatif stresi anlamlı azalttığı belirlendi. Diğer yandan, ateroskleroz gelişimde serum protein profilinde meydana gelen değişiklikler, aterosklerozun erken tanısında yeni biomarkır keşfine ışık tutucu niteliktedir.