İnsan internal torasik arter halkalarında adrenomedullin’in etkileri: siklooksijenaz, nitrik oksid sentaz ve potasyum kanallarının rolü

Abstract

Bu çalışmada, adrenomedullin (ADM)'nin insan internal torasik arter (ITA) halkalarındaki etkileri ve bu etkilerde siklooksijenaz, nitrik oksid (NO) sentaz, ve potasyum kanalları gibi çeşitli etkenlerin rolleri araştırılmıştır.Çalışmada koroner arter bypass cerrahisine alınan hastalardan elde edilen operasyon sonrası artan (redundant) ITA örnekleri 3-4 mm genişliğinde halkalar halinde kesilmiş ve 20mL'lik organ banyolarına asılmıştır. İzometrik gerilim, bilgisayar bazlı bir data toplama sistemine bağlı izometrik transdüserler aracılığıyla sürekli kaydedilmiştir. Fenilefrin (10-6 M) ile önceden kasılmış insan ITA preparatlarında ADM (10-10-10-7 M) konsantrasyon bağımlı gevşeme yanıtları oluşturmuştur. ADM'ye gevşeme yanıtları endoteli sağlam ITA halkalarında, endoteli zedelenmiş ITA halkalarına göre anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur. Dokuların 20 dakika süreyle siklooksijenaz inhibitörü indometazin (10-5 M) ile inkübasyonu ADM'ye gevşeme yanıtlarında anlamlı bir değişikliğe neden olmazken, NO sentaz blokörü Nw-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) (10-4 M) ile inkübasyonu ADM ile oluşan gevşeme yanıtlarında istatistiksel olarak anlamlı bir azalma ile sonuçlanmıştır. Spesifik guanilat siklaz inhibitörü ODQ (5x10-5 M) ve putatif ADM reseptör antagonisti ADM(22-52) (10-7 M) de ADM'ye gevşeme yanıtlarında anlamlı bir azalma oluşturmuştur. İnsan ITA halkalarının 10 dakika süre ile KV kanal blokörü 4-AP (5 mM) ya da 30 dakika süre ile KATP kanal blokörü glibenklamid (10-5 M) ile inkübasyonu ADM'nin gevşetici etkisinde anlamlı bir değişiklik oluşturmamıştır. Diğer taraftan ADM ile oluşan gevşeme yanıtları büyük kondüktanslı Ca+2 ile aktive edilen potasyum (BKCa) kanal blokörü karibdotoksin (10-7 M) veya küçük kondüktanslı Ca+2 ile aktive edilen potasyum (SKCa) kanal blokörü apamin (10-7 M) ile anlamlı olarak azalmıştır. Dokuların BKCa kanal blokörü karibdotoksin (10-7 M) ve SKCa kanal blokörü apamin (10-7 M) kombinasyonu ile 30 dakika süre inkübasyonu, ADM ile oluşan gevşeme yanıtlarında daha belirgin bir inhibisyon oluşturmasına karşın kombinasyonun inhibitör etkisi tek başına karibdotoksin veya apaminin inhibitör etkileri ile kıyaslandığında anlamlı bir farklılık bulunamamıştır.Sonuç olarak bu çalışmada literatürde ilk defa olmak üzere ADM'nin insan ITA preparatında fonksiyonel gevşetici etkisine yönelik farmakolojik kanıt sağlanmıştır. Elde edilen bulgular insan ITA preparatlarında ADM ile oluşan gevşeme yanıtlarında hem kalsiyumla aktive edilen potasyum kanallarının hem de NO salıverilmesi aracılığı ile endotelin temel bir rol oynadığını ortaya koymaktadır.