Tümör nekrozis faktör reseptör-1’in SRC-Homoloji-3 bağlanma bölgesinin sinyal iletimi üzerine etkisi

Abstract

Tümör Nekrozis Faktör-alfa (Wang, Mayo ve ark.), pleiotropik bir sitokin olup, biyolojik işlevini TNFR1 ve TNFR2 ile bağlanarak gösterir. TNFR1 içerdiği "ölüm bölgesi" aracılığıyla kaspaz-8 aktivasyonuyla apoptozisi indüklerken, TAK1 aktivasyonuyla IKKα/β, MKK3/6, MKK4/7 gibi enzimleri aktive eder. IKKα/β aktivasyonu NF-kB indüksiyonu sağlarken, MKK3/6 ve MKK4/7 aktivasyonları sırasıyla p38 ve JNK kinazlarının aktivasyonlarını sağlar. TNFR1 sinyal yolağının aktivasyonu büyük oranda bilinmesine rağmen ERK1/2 ve AKT aktivasyonlarının nasıl sağlandığı bilinmemektedir. Bu iki enzimin aktivasyonunu Grb2-Ras veya SRC-Ras yolakları üzerinden yapabileceğini varsayarak bu adaptörlerin bağlanma bölgelerinin TNFR1 üzerinde yer alabileceğini düşündük ve TNFR1 amino asit dizisini incelediğimizde, C-terminalinde SH3 bölgesi tarafından tanınan "P448PAP451" bölgesini keşfettik. Bu bilgiler doğrultusunda, bu bölgenin TNFR1 sinyal iletim mekanizmasında rolü olup olmadığını tespit etmek ve TNF-α varlığında TNFR1 reseptörünün SH3 bölgesi üzerinden sinyal iletimi başlatıp başlatmadığını gün ışığına çıkarmak istedik.