Metastatik meme kanserinde CXC kemokin reseptör 2 antagonistlerinin anti-tümöral etkilerine karşı dirençte PI3K ve PKC alt tiplerinin etkileri

Abstract

Amaç: Kanser gelişiminde CXC kemokinler ve reseptörleri önemli rol oynamaktadır. CXC kemokin reseptör 2 (CXCR2), birçok kanser hücresi tarafından eksprese edilir ve aktivasyonu metastaz gelişiminden sorumlu tutulmaktadır. Bu nedenle CXCR2 antagonistlerinin kanser tedavisinde kullanımı umut vadetmektedir. CXCR2 ligandlarından MIP-2 (CXCL2) ve KC (CXCL1) nötrofil başta olmak üzere immünsupresif hücrelerin infiltrasyonuna neden olarak anjiyogenez ve tumor progresyonunda rol oynamaktadır. Yayınlanan çalışmamızda CXCR2 antagonisti SB225002 ile anti-proliferatif etki sağlanmış ancak salınan MIP-2 miktarında artış tespit edilmiştir. Bu durum CXCR2'nin MIP-2 için otoreseptör olduğunu ve kronik antagonist tedavisi ile direnç gelişebileceğini düşündürmüştür. Çalışmamızda da dirence neden olan olası mekanizmaların araştırılması amaçlanmıştır. Yöntem: PI3Kβ ve α alttiplerine spesifik inhibitörlerin (TGX221, GSK2636771 ve BYL719) ve PKCɛ aktivatörünün (FR236924) tek başına ve CXCR2 antagonisti ile birlikte kullanımının beyin (4TBM) ve kalp (4THM) metastatik meme kanseri hücrelerinin çoğalması üzerine etkileri WST-1 yöntemi ile belirlendi. MIP-2 ve KC salınımlarındaki değişiklikler ELİSA yöntemi ile AKT, ERK ve P38 proteinlerin fosforilasyonlarındaki etkiler western blot yöntemi ile araştırıldı. Bulgular: PI3Kα inhibitörü konsantrasyona bağımlı olarak tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibe etti ve CXCR2 antagonistine bağlı MIP-2 ve KC salınımındaki artışı belirgin şekilde azalttı. AKT fosforilasyonu PI3Kα inhibisyonu ile tamamen baskılandı. PI3Kβ inhibisyonunun belirgin etkisi gözlenmedi. PKCɛ aktivatörü 10µM'da otokrin faktörlere bağlı büyümeyi baskıladığı gibi SB225002'nin anti-proliferatif etkisini de arttırdı. PKCɛ aktivatörü, MIP-2 ve KC salınımındaki artışı 4TBM'de kısmen baskıldı. Ayrıca SB225002'nin pAKT ve pP38 üzerindeki baskılayıcı etkisini PKCɛ aktivatörü kısmen geri çevirdi. Sonuç: Bu sonuçlar metastatik meme kanserinde kronik CXCR2 antagonist kullanımına karşı olası dirençte PI3Kα/AKT yolağının rol oynayabileceğini ve spesifik inhibitör ile birlikte kullanımının anti-ümörojenik etkiyi arttırabileceğini gösteren ilk çalışmadır.