Sendromik olmayan kraniyosinostozlu pediatrik olgularda olası aday genlerin tüm ekzom dizileme yöntemi ile incelenerek genotip-fenotip ilişkisinin değerlendirilmesi

Abstract

Amaç: Sendromik olmayan kraniyosinostoz, prematür sütür füzyonunun yol açtığı konjenital bir malformasyondur. Projemizde, hedefli ekzom dizileme analizi kullanarak, sendromik olmayan kraniyosinostozun olası genotip-fenotip ilişkisinin aydınlatılması amaçlanmıştır. Yöntem: Sendromik olmayan kraniyosinostoz tanılı olgulardan, FGFR2 geni ekzon IIIa ve IIIc bölgelerinde mutasyon tespit edilememiş ve herhangi bir kromozomal abnormaliteye sahip olmayan 30 olgu çalışmaya dâhil edilmiştir. 21 olgu, 519 gen içeren araştırma paneli kullanılarak hedefli yeni nesil dizileme analizine alınmış ve hastalıkla ilişkili olabilecek mutasyonlar saptanmaya çalışılmıştır. Diğer 9 olguya ise, 21 olguda tespit edilen olası patojenik mutasyonların bulunduğu ekzonlar için Sanger dizileme analizi yapılmıştır. Elde edilen moleküler genetik veri, olguların klinik verisi ile karşılaştırılarak genotip-fenotip ilişkisi değerlendirilmiştir. Bulgular: Yapılan klinik değerlendirmeler sonucunda, olguların %37'sinde sagittal sinostoz, %33'ünde koronal sinostoz, %20'sinde metopik sinostoz ve %10'unda ise multisütür sinostozu tespit edilmiştir. Ayrıca, olguların %47'sinde en az bir oküler abnormalite tespit edilmiştir. DNA dizileme analizi sonucunda, olguların yaklaşık %20'sinde AXIN2, TCF12 ve ERF genlerine ait patolojik mutasyonlar tespit edilmiştir. TCF12 geninde p.M260fs*5 ve p.P369fs*26 mutasyonu taşıyan olguların bilateral koronal sinostoza, AXIN2 geninde p.L349fs*24 mutasyonu taşıyan olgunun sagittal sinostoza ve ERF geninde p.G299fs*9 mutasyonu taşıyan olgunun ise sağ koronal sinostoza ve kapalı fontanellere sahip olduğu görülmüştür. Ayrıca, Sanger dizileme sonucunda brakisefalik olan bir olgunun TCF12 geninde c.825+5G>T splays bölge mutasyonu tespit edilmiştir. Sonuç: Sendromik olmayan kraniyosinostoz, hem genetik hem de fenotipik olarak oldukça heterojen bir anomalidir. Bulgularımız, sendromik olmayan kraniyosinostozlu olgularda genetik tanının, kapanan sütürün çeşidine göre yapılmasının daha hızlı tanıya götüreceği sonucunu ortaya koymaktadır.