Lentivirus aracılı GLP-1 gen naklinin pankreasın beta hücreleri üzerindeki potansiyel proliferatif ve farklılaştırıcı etkisi

Abstract

Amaç: Glukagon-benzeri-peptid-1(GLP-1), glukoz indüklü insülin sekresyonunu arttırıcı özellikleri ve beta hücre kitlesini arttırabilme potansiyeliyle Tip 2 Diyabet (T2DM) tedavisinde potansiyel bir terapötik ajan olarak değerlendirilmektedir. GLP-1 etkisiyle gastrik boşaltımın yavaşlaması ve gıda alımının azalması uzun vadede kilo kaybına sebep olur. Pankreatik alfa hücrelerinden glukagon salınımının baskılanması GLP-1'in diyabet tedavisine ilişkin yararlı etkilerinden bir diğeridir. T2DM hastalarında ise glukoza verilen inkretin yanıtı azalmış olup, hastalık düşük GLP-1 sekresyonuyla birlikte seyreder. Yöntem: Stabil GLP-1 sentez ve sekresyonu sağlamak amacıyla GLP-1 kodlayan 3. jenerasyon HIV tabanlı lenviral vektörler (LentiGLP-1) üretildi. Bu vektörlerin terapötik etkinliği, yüksek yağlı diyet/düşük doz STZ uygulamalı deneysel T2DM sıçan modelinde test edildi. Beta hücre gelişim mekanizmasını açığa çıkarmak amacıyla sıçanların pankreatik doku kesitlerinde immünohistokimyasal analizler gerçekleştirildi. Bulgular: Elde edilen bulgular, diyabetik SD sıçanlara intraperitoneal (ip) LentiGLP-1 vektör uygulamasının, insülin direncini kırdığını, glukoz toleransını geliştirdiğini ve kan şeker seviyesini düşürdüğünü gösterdi. LentiGLP-1 enjekte diyabetik deneklerde kolesterol düzeyi değişmeksizin serum trigliserid seviyesinde bir azalma gözlemlendi. Artan pankreatik beta hücre kitlesi, azalan kan şeker seviyeleriyle korelasyon gösterdi. Pankreatik kesitlerde gözlenen insülin pozitif hücre kümeleriyle birlikte, pankreatik dokunun asiner bölgelerinde Ki67 pozitif hücreler gözlendi. Sonuç: Bu çalışmayla, LentiGLP-1 vektörünün T2DM hastalarında yeni bir gen tedavi metodu olarak değerlendirilebileceği ve GLP-1 gen naklinin pankreatik hücrelerde proliferasyonu indükleyerek beta hücre geri kazanımına etki ettiği belirlendi.