İnsan internal torasik arter halkalarında vasfatin’in fonksiyonel etkileri

Abstract

Pre-B-hücre koloni artırıcı faktör (PBEF) ve nikotinamid fosforiboziltransferaz (Nampt) olarak da bilinen visfatin, yeni bir adipoz doku kökenli sitokindir (adipositokin). Deneysel hayvan modelleri ve insanlarda yapılan çalışmalarda visfatin'in aort ve koroner arter gibi damarların perivasküler yağ dokusunda bulunduğu ve vasküler sistemde çeşitli fonksiyonlar gösterdiği saptanmıştır. İnsan sol internal torasik arter (ITA) graftı myokardiyal revaskülarizasyonda en sık kullanılan koroner arter bypass graftlarından biridir. Bu nedenle bu çalışmada insan ITA preparatlarında visfatin'in fonksiyonel etkilerinin ve bu etkilerde rol oynayan olası mekanizma/lar'ın belirlenmesi amaçlandı. Çalışmada koroner arter bypass cerrahisine alınan hastalardan elde edilen operasyon sonrası artan (redundant) ITA örnekleri 3-4 mm genişliğinde halkalar halinde kesildi ve 20 mL'lik organ banyolarına asıldı. İzometrik gerilim, bilgisayar bazlı bir data toplama sistemine bağlı izometrik transdüserler aracılığıyla sürekli kaydedildi. Değişik konsantrasyonlarda visfatin ile inkübe edilen insan ITA preparatlarında anjiotensin II, endotelin-1, noradrenalin ve fenilefrin ile oluşan kasılma yanıtları visfatin inkübasyonu öncesi ve sonrasında istatistiksel olarak anlamlı şekilde değişmedi. Fenilefrin (10-6 M) ile önceden kasılmış insan ITA preparatlarında visfatin (10-12 - 10-7 M) konsantrasyon bağımlı gevşeme yanıtları oluşturdu. Visfatin'e gevşeme yanıtları endoteli sağlam ITA halkalarında, endoteli zedelenmiş ITA halkalarına göre anlamlı olarak daha yüksek bulundu. Dokuların siklooksijenaz inhibitörü indometazin (10-5 M) ile inkübasyonu visfatin'e gevşeme yanıtlarında anlamlı bir değişikliğe neden olmazken, nitrik oksid (NO) sentaz (NOS) blokörü Nw-nitro-L-arginin metil ester (L-NAME) (10-4 M) ve spesifik guanilat siklaz inhibitörü ODQ (5x10-5 M) ile inkübasyonu, visfatin ile oluşan gevşeme yanıtlarında istatistiksel olarak anlamlı bir azalma ile sonuçlandı. Nampt enzim inhibitörü FK866 (10 µM) varlığında da visfatin'e gevşeme yanıtları hemen hemen tamamen bloke edildi. İnsan ITA halkalarının büyük kondüktanslı Ca+2 ile aktive edilen potasyum (BKCa) kanal blokörü karibdotoksin (10-7 M) ve küçük kondüktanslı Ca+2 ile aktive edilen potasyum (SKCa) kanal blokörü apamin (10-7 M) kombinasyonu ile inkübasyonu, visfatin ile oluşan gevşeme yanıtlarında istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik oluşturmadı. ITA halkalarında asetilkolin (10-10 - 10-5 M) ile oluşan endotel bağımlı gevşeme yanıtları 10-9 ve 10-8 M visfatin inkübasyonları ile anlamlı olarak artarken, endotel-bağımsız gevşeme oluşturan sodyum nitroprussid'e (10-10 – 10-5 M) gevşeme yanıtları anlamlı olarak değişmedi. Sonuç olarak, bu çalışmada literatürde ilk defa olmak üzere visfatin'in insan ITA preparatında fonksiyonel gevşetici etkisine yönelik farmakolojik kanıt sağlandı. Elde edilen bulgular insan ITA preparatlarında visfatin'in çeşitli kasıcı ajanlara kasılma yanıtlarını etkilemediğini, diğer taraftan endoteli sağlam halkalarda konsantrasyon bağımlı gevşeme yanıtları oluşturduğunu, visfatin ile oluşan gevşeme yanıtlarında Nampt enzim aktivitesinin ve NO-sGMP yolağı aracılığı ile endotel dokusunun temel bir rol oynadığını gösterdi.