Metastatik meme kanserinde TRKA agonisti amitriptilin ile TRPV1 modülatörlerinin tek başına ve kombine etkileri

Abstract

Amaç: Meme kanseri, kadınlarda her yıl en sık teşhis edilen kanser tiplerinden biri olup mortalitesi oldukça yüksektir ve metastaz gelişimi tedavisini sınırlamaktadır. Literatürde metastatik meme kanseri hücrelerinin hem TRPV1 hem de TrkA reseptörlerini eksprese ettiği gösterilmiştir. Nöronlar üzerinde yapılan çalışmalarda TrkA reseptör aktivasyonunun TRPV1 kanalının sensitizasyonunu arttırdığı belirtilmiştir. Ancak kanserde bu reseptörlerin tek ve kombine etkileri üzerine yapılan çalışmalar çok azdır. Bu amaçla çalışmamızda TrkA agonisti olan Amitriptilin ve TRPV1 modülatörlerinin tek ve kombine kullanımının metastatik meme kanseri hücre proliferasyonundaki etkileri araştırılmıştır. Yöntem: 67NR ile 4T1 ve alttipleri 4TBM ve 4THM meme karsinom hücrelerinde TRPV1 ve TrkA ekspresyonuna Western Blot yöntemiyle bakıldı. TrkA agonisti Amitriptilin, TRPV1 agonisti Olvanil ve TRPV1 antagonisti AMG9810'un 4TBM ve 4THM hücre proliferasyonundaki etkisi hücre kültürü yöntemiyle belirlenmiştir. TrkA ve TRPV1 ilişkisinin 4TBM ve 4THM hücre proliferasyonundaki etkisinin belirlenmesi için hücre kültürü deneyi yapılmış; etkileşim türünü belirlemek için isobologram grafiği ve CI değerleri çıkarılmıştır. Bulgular: 67NR, 4T1 ve 4T1 in alttiplerinde hem TRPV1 hem de TrkA ekspresyonu görülmüştür. Amitriptilin, Olvanil ve AMG9810 ajanları 4TBM ve 4THM hücre proliferasyonunu baskılamıştır. Amitriptilin hem Olvanil hem de AMG9810 ile kombine kullanımında farklı dozlarda sinerjistik etkileştiği görülmüş; matematiksel ifadesi olarak CI değerleri ya 1'e eşit ya da 1'den küçük bulunmuştur. Sonuç: 67NR, 4T1 ve alttiplerinde TrkA ekspresyonu ilk defa gösterilmiştir. Literatürden farklı olarak TrkA agonisti Amitriptilinin metastatik meme kanseri hücrelerindeki antiproliferatif etkisi ortaya konmuştur. İlk defa metastatik meme kanseri hücrelerinde TrkA-TRPV1 ilişkisinin hücre proliferasyonundaki etkisinin olduğu gösterilmiştir.